Gmach Główny Muzeum Narodowego przy al. 3 Maja 1 zaprojektowany został przez Bolesława Szmidta, Czesława Boratyńskiego i Edwarda Kreislera w latach 30. XX wieku. Monumentalna elewacja od strony Błoń oraz wnętrza holu i klatki schodowej Gmachu Głównego zachowały charakter zmodernizowanego klasycyzmu, który odnajdujemy w autorskich projektach siedziby Muzeum.
W Gmachu Głównym znajdują się galeria stała Muzeum Narodowego w Krakowie: XX + XXI. Galeria Sztuki Polskiej, Galeria Rzemiosła Artystycznego i Galeria Sztuki Europejskiej.
Budynek przy al. 3 Maja to miejsce organizacji najważniejszych tematycznych wystaw czasowych w Muzeum Narodowym. To właśnie tutaj miały miejsce kluczowe w historii polskiego wystawiennictwa pokazy: „Polaków portret własny” z 1979 roku, „Sztuka kręgu Sztuki” z 1995 roku, „Między Giewontem a Parnasem” oraz „Obrazy śmierci w sztuce polskiej XIX i XX wieku” z 2000 roku. Rekordową publiczność gromadziły między innymi wystawy prac Marca Chagalla, Andy’ego Warhola lub impresjonistów francuskich, którą zwiedziło ponad 140 tysięcy widzów.